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Jul 25, 2023

Le rôle des polymorphismes génétiques de l'interleukine

Rapports scientifiques volume 13,

Scientific Reports volume 13, Numéro d’article: 7967 (2023) Citer cet article

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Cette étude visait à évaluer l’association des SNP de la famille IL-1 avec la gravité clinique de l’arthrose du genou. Cette étude cas\u2012-témoin a été réalisée auprès de 100 genoux sains et 130 genoux arthrosiques (OA) de personnes âgées ≥ 50 ans ayant un IMC ≥ 25 kg/m2. Les corrélations possibles entre les résultats cliniques, les évaluations radiographiques, les taux sériques d’IL-1R1 et d’IL-1Ra et les analyses de génotype ont été évaluées. Trois SNP d’IL-1R1, rs871659, rs3771202 et rs3917238, ont été associés à l’arthrose primaire du genou. Les femmes atteintes de l’allèle A IL-1R1 SNP rs871659 présentaient une prévalence plus élevée d’arthrose primaire du genou. Aucune corrélation n’a été trouvée entre les SNP d’IL-1R1 et d’IL-1RN et la gravité clinique ou radiologique ou les concentrations sériques d’IL-1R1 et d’IL-1Ra (p > 0,05). L’IMC et le génotype C/C de l’IL-1R1 rs3917238 ont été corrélés avec les scores EVA modérés à sévères. Une corrélation a également été trouvée entre la dimension des autosoins EQ-5D-3L et l’obésité et entre la douleur EQ-5D-3L et les dimensions habituelles de l’activité et l’âge ≥ 60 ans et l’obésité (p < 0,05). La gravité radiologique n’était associée qu’à l’âge ≥ 60 ans (p < 0,05). Nous avons constaté que les SNP IL-1R1 rs871659, rs3771202 et rs3917238 étaient des facteurs prédisposants à l’arthrose primaire du genou. Les résultats cliniques, la gravité radiographique et les concentrations sériques d’IL-1R1 et d’IL-1Ra n’étaient pas corrélés avec ces polymorphismes géniques.

L’arthrose est la forme d’arthrite la plus courante1 et la maladie articulaire chronique la plus répandue2. L’arthrose est un trouble articulaire inflammatoire et dégénératif multifactoriel3. Dans le mécanisme inflammatoire, la cytokine pro-inflammatoire qui joue un rôle important est IL-1β, produite par le gène IL-1. L’IL-1β se lie au récepteur IL-1 (IL-1R1), entre en compétition avec l’IL-1Ra (protéine antagoniste des récepteurs IL-1) et induit une réaction pro-inflammatoire4.

Plusieurs groupes de chercheurs ont effectué un séquençage à l’échelle du génome, qui a montré que le lien le plus cohérent a été signalé pour le groupe de gènes de l’interleukine-1 (IL-1), y compris les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans IL-1β, IL-1R1 et le gène antagoniste des récepteurs de l’interleukine-1 (IL-1RN)5. Il a été prouvé que plusieurs SNP IL-1 sont associés à l’arthrose du genou chez les Caucasiens, mais différents SNP IL-1 ont été associés à l’arthrose du genou chez les Asiatiques. Ces résultats étaient contradictoires6,7,8,9. Par conséquent, dans cette étude, nous avons utilisé le séquençage du génome entier, qui est une avancée récente dans les études génomiques, pour déterminer l’ordre des nucléotides dans des génomes entiers ou des régions ciblées et découvrir de nouveaux SNP qui sont en corrélation avec l’arthrose primaire du genou et les résultats cliniques. Nous avons évalué non seulement les SNP IL-1 qui ont été prouvés (variantes du gène IL-1RN rs419598, rs9005 et rs315943 et IL-1R1 rs2287047), mais aussi de nouveaux SNP qui pourraient être en corrélation avec l’arthrose du genou. Ces nouveaux SNP peuvent être utilisés dans les données génomiques du monde entier. À ce jour, aucune recherche n’a porté sur l’ensemble du génome ou des régions des polymorphismes des groupes de gènes IL-1 et leur association avec l’arthrose du genou.

L’objectif principal de cette étude était d’étudier les variantes du gène IL-1RN rs419598, rs9005 et rs315943 et IL-1R1 rs2287047 ainsi que le génome entier du polymorphisme du groupe de gènes IL-1 de l’IL-1β (IL-1R1 et IL-1RN) dans l’arthrose primaire du genou et son association avec les résultats cliniques, la gravité de l’arthrose du genou et les biomarqueurs correspondants.

Il s’agissait d’une étude cas\u2012contrôle de patients atteints d’arthrose primaire du genou chez Mongoloid qui ont demandé un traitement médical dans notre clinique externe orthopédique d’octobre 2019 à août 2021. Le groupe témoin a été sélectionné parmi les parents et amis des patients qui n’ont pas de problème de genou et qui remplissaient les critères d’inclusion et d’exclusion. Les critères d’inclusion pour les témoins étaient des genoux en bonne santé, un âge supérieur à 50 ans avec un IMC supérieur à 25 kg/m2, aucune douleur au genou (score EVA = 0), aucune limitation fonctionnelle du genou (score de résultat des blessures au genou et de l’arthrose (KOOS) = 100) et une radiologie normale du genou. Pour le groupe de cas, les critères d’inclusion étaient l’âge du patient de plus de 50 ans avec un IMC supérieur à 25 kg / m2 qui ont reçu un diagnostic d’arthrose primitive du genou par voie radiologique et qui présentaient des douleurs au genou ou des limitations fonctionnelles. Tous les sujets des deux groupes ont accepté de suivre toutes les procédures de recherche, y compris les séances d’entrevue structurées et les examens physiques complets effectués par le chercheur principal ou l’assistant de recherche désigné dans cette étude. Les critères d’exclusion pour le groupe de cas et le groupe témoin étaient les patients présentant un traumatisme ou une fracture autour du genou, une blessure traumatique antérieure au genou ou des antécédents de traumatisme, d’arthrite, de spondylarthrite ankylosante, d’arthrite septique, d’autres arthrites ou de toute autre maladie inflammatoire ou auto-immune systémique, et tout cancer. Sur la base d’un calcul de la taille de l’échantillon avec une puissance de 80%, β = 0,2 et α = 0,05 en utilisant des proportions binomiales, l’échantillon pour le groupe témoin était de 100 patients, et l’échantillon pour le groupe de cas était de 130 patients, qui ont été divisés en grade 2 avec arthrose légère (65 patients) et grades 3-4 avec arthrose modérée à sévère (65 patients). Nous avons évalué les résultats cliniques (en utilisant le VAS, l’EQ-5D-3L et KOOS), les scores radiologiques (Kellgren-Lawrence), les résultats de laboratoire (protéines IL-1R1 et IL-1Ra) dans le plasma et les polymorphismes génétiques de l’IL-1R1 et de l’IL-1RN avec 4 SNP (IL-1R1_rs228704, IL-1RN_rs419598, IL-1RN_rs9005 et IL-1RN_rs315943) sur la base d’études antérieures réalisées par Attur et al.10, Wu et al.7 et Ahmed et al.8. Pour dépister d’autres SNP susceptibles d’être en corrélation avec l’arthrose primaire du genou, nous avons effectué le séquençage de nouvelle génération (NGS). Cette recherche a été approuvée par le Comité d’éthique de la Faculté de médecine, de santé publique et de sciences infirmières de l’Universitas Gadjah Mada.

Des échantillons de sang ont été prélevés après avoir obtenu le consentement éclairé de patients ayant des genoux normaux et de patients souffrant d’arthrose du genou diagnostiquée par radiographie. Les patients et les familles ont été informés que des échantillons seraient prélevés pour établir des diagnostics solides et à des fins de recherche. Pour l’isolement de l’ADN (analyse du génotype), nous avons utilisé des tubes EDTA pour conserver le sang total, tandis que pour ELISA (analyse phénotypage), nous avons utilisé du sérum sanguin pour exclure toute maladie inflammatoire et cancer.

Les concentrations sériques d’IL-1Ra et d’IL-1R1 ont été mesurées à l’aide de Quantikine® ELISA Human IL-1Ra/IL-1F3 (R&D Systems, Inc., Minneapolis, USA, Cat: DRA00B, Lot: P296268), DuoSet ELISA Development System Human IL-1R1 (R&D Systems, Inc., Minneapolis, USA, Cat: DY269, Lot: P202606) et DuoSet®® Ancillary Reagent Kit 2 (Cat: DY008, Lot: P302483).

Pour évaluer l’IL-1Ra sérique, l’étalon humain IL-1Ra a été reconstitué avec de l’eau distillée pour obtenir une solution mère étalon avec une concentration de 20 000 pg / mL. La solution mère étalon a ensuite été diluée dans un rapport de 1:1 avec le diluant d’étalonnage RD5-33 (dilution 2X par niveau) pour atteindre les concentrations suivantes (le diluant diluant d’étalonnage RD5-33 a également été utilisé comme étalon 0 pg/mL). Un total de 100 μL de diluant RD15 a été ajouté à chaque puits. Les étalons et les échantillons ont été placés dans les puits selon la procédure suivante. Les plaques ont été incubées à l’aide de Lovibond TC 135 S (Tintometer GmbH, Dortmund, Allemagne) pendant 2 h à température ambiante (± 20 °C). Les plaques ont été lavées avec un tampon de lavage 4 fois à l’aide d’une laveuse automatisée, Biochrom Anthos Fluido 2 Microplate Washer (Biochrom Ltd., Cambridge, Royaume-Uni). Un total de 200 μL de conjugué IL-1Ra humain a été ajouté à chaque puits. Les plaques ont été incubées pendant 2 h à température ambiante (± 20 °C). Les plaques ont été lavées avec un tampon de lavage 4 fois à l’aide d’une laveuse automatisée. La solution de substrat a été préparée en mélangeant le réactif de couleur A et le réactif de couleur B dans un rapport de 1:1. Au total, 200 μL de solution de substrat ont été ajoutés à chaque puits. Les plaques ont été incubées pendant 30 min à température ambiante. Après l’ajout du substrat et l’incubation pendant 30 minutes, le liquide dans le puits est apparu bleu. Un total de 50 μL de solution Stop a été ajouté à chaque puits. Après l’ajout de Stop Solution, le liquide dans le puits a changé de couleur du bleu au jaune. L’absorbance a été mesurée à l’aide d’un lecteur de microplaques Bio-Rad modèle 680 (Bio-Rad Laboratories Inc., CA, USA) et du logiciel Microplate Manager ver. 5.2.1 (Bio-Rad Laboratories Inc., CA, USA) à une longueur d’onde de 450 nm et une correction de longueur d’onde à 540 nm. Les courbes standard ont été établies en fonction de la densité optique (DO) et des concentrations standard d’IL-1Ra. La concentration dans l’échantillon a été déterminée sur la base de l’équation de la courbe standard.

Pour évaluer l’IL-1R1 sérique, la solution mère d’anticorps de capture a été diluée avec du PBS. Au total, 100 μL d’anticorps de capture dilué ont été ajoutés à chaque puits. La plaque a été recouverte d’un scellant puis incubée pendant une nuit à température ambiante (± 20 °C). La solution dans le puits a été jetée, puis la plaque a été lavée avec un tampon de lavage 3 fois. Au total, 300 μL de diluant réactif ont été ajoutés à chaque puits (étape de blocage). Les plaques ont été incubées pendant au moins 1 h à température ambiante. Les plaques ont été lavées avec un tampon de lavage 3 fois. Les plaques étaient alors prêtes à être utilisées pour ajouter des échantillons. L’étalon humain IL-1R1 a été reconstitué avec de l’eau distillée pour obtenir une solution mère étalon avec une concentration de 8000 pg / mL. La solution mère étalon a ensuite été diluée dans un rapport de 1:1 (dilution 2X) ou 1:2 (dilution 3X) avec un diluant de réactif pour obtenir les concentrations suivantes (le diluant de réactif a également été utilisé comme étalon 0 pg/mL). Les étalons et les échantillons ont été placés dans les puits selon la procédure suivante. Un total de 100 μL de l’étalon 1 à l’étalon 9 a été ajouté aux puits A1 à D3. Au total, 100 μL de l’échantillon ont été ajoutés aux puits E3 à H12. Les plaques ont été incubées pendant 2 h à température ambiante (± 20 °C). Les plaques ont été lavées avec un tampon de lavage 3 fois à l’aide d’une laveuse automatisée. Un total de 100 μL d’anticorps de détection a été ajouté à chaque puits. Les plaques ont été incubées pendant 2 h à température ambiante. Les plaques ont été lavées avec un tampon de lavage 3 fois à l’aide d’une laveuse automatisée. Un total de 100 μL de streptavidine-HRP a été ajouté à chaque puits. Les plaques ont été incubées pendant 20 min à température ambiante. Les plaques ont été lavées avec un tampon de lavage 3 fois à l’aide d’une laveuse automatisée. La solution de substrat a été préparée en mélangeant le réactif de couleur A et le réactif de couleur B dans un rapport de 1:1. Au total, 100 μL de solution de substrat ont été ajoutés à chaque puits. Les plaques ont été incubées pendant 20 min à température ambiante. Après l’ajout du substrat et l’incubation pendant 20 min, le liquide dans le puits est apparu bleu. Un total de 50 μL de solution Stop a été ajouté à chaque puits. Après l’ajout de Stop Solution, le liquide du puits 152 a changé de couleur, passant du bleu au jaune. L’absorbance a été mesurée à l’aide d’un lecteur de microplaques (Bio-Rad Laboratories Inc., CA, États-Unis) et du logiciel Microplate Manager version 5.2.1 (Bio-Rad Laboratories Inc., CA, États-Unis) à une longueur d’onde de 450 nm et d’une correction de longueur d’onde à 540 nm. Des courbes étalons ont été établies en fonction de la densité optique (DO) et les concentrations standard d’IL-1R1 sur la concentration dans l’échantillon ont été déterminées sur la base de l’équation de la courbe standard.

Tout le génotypage a été effectué dans un laboratoire de génétique clinique (Eijkman Institute for Molecular Biology). Pour l’analyse du génotypage, nous avons d’abord conçu des amorces pour les séquences ciblées des gènes IL-1R1 et IL-1RN. L’ADN a été extrait d’échantillons de sang à l’aide de protocoles standard. Avant la réaction en chaîne de la polymérase (PCR), l’ADN était dilué pour ajuster les concentrations dans une plage compatible avec les conditions de PCR multiplex. Ensuite, nous avons effectué une amplification de séquence par PCR et séquençage de nouvelle génération (NGS), suivie d’une analyse des données obtenues. Nous avons utilisé NGS pour dépister d’autres polymorphismes qui pourraient être en corrélation avec l’arthrose primaire du genou. Ce protocole utilisait le kit de préparation de la bibliothèque ADN Nextera XT (Illumina) conformément aux instructions du fabricant. L’ADN purifié du même échantillon a été mis en commun. L’ADN mis en commun a été fragmenté à l’aide d’une enzyme ou d’un sonicateur et marqué avec des indices. Tous les échantillons ont été amplifiés à nouveau à l’aide d’un thermocycleur pour augmenter la quantité d’ADN dans la bibliothèque. L’excès de réactif a été nettoyé de la bibliothèque amplifiée. Le caractère aléatoire de l’amplification de la bibliothèque pourrait conduire à différentes quantités de bibliothèque amplifiée pour chaque échantillon. Par conséquent, il était nécessaire de normaliser les bibliothèques à égaliser les quantités de chaque amplicon. Toutes les banques d’ADN nettoyées ont été regroupées pour la génération de grappes. L’index de chaque échantillon d’ADN a agi comme un marqueur unique pour différencier chaque échantillon pour l’analyse des données. Nous avons utilisé GRCh38(hg38) comme référence pour l’analyse du génotype. La séquence de chaque brin d’ADN a été lue en même temps que de nouveaux brins d’ADN étaient synthétisés dans la cellule d’écoulement. La génération et le séquençage des clusters ont été effectués dans un séquenceur (Illumina MiSeq Next Generation Sequencer). Le séquençage de l’ADN a été analysé par bioinformatique. Les séquences d’amorces de cette recherche sont décrites au tableau 1.

La performance du génotypage a été évaluée comme le taux total de réussite du génotypage, le taux de concordance du génotype entre les doublons et l’équilibre de Hardy-Weinberg (HWE). Les SNP avec des fréquences allèles mineures < 0,01 ont été exclus. Nous avons analysé les données en utilisant la tabulation croisée avec les tests du chi carré pour les données nominales. Le test t indépendant ou test de Mann\u2012Whitney U a été utilisé pour les données de rapport/intervalle, selon la distribution des données. Nous avons également évalué la corrélation des polymorphismes génétiques avec les résultats cliniques en utilisant la contingence des coefficients pour les données nominales. Une analyse de régression logistique a été utilisée pour examiner l’association entre les variantes de SNP et le sexe, l’âge, l’IMC, les résultats cliniques, la gravité radiologique et les résultats de laboratoire. Nous avons utilisé les plus petites fréquences d’allèles et de génotypes comme référence, car nous n’avions aucune information de cartographie du génotype pour la population indonésienne. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide d’IBM Statistical Package for the Social Sciences version 24.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, États-Unis).

Le protocole de recherche a été approuvé par le Comité d’éthique de la Faculté de médecine, de santé publique et des sciences infirmières, Universitas Gadjah Mada (Date: 30 décembre 2020, Numéro: 46); cette étude a été réalisée conformément à la Déclaration d’Helsinki de 2013.

Le nombre total de patients dans le groupe témoin était de 100, avec 72 (72%) femmes et 28 (28%) hommes et un âge moyen de 57,35 ± 6,34 ans. Dans le groupe de cas, il y avait 130 patients, répartis en 65 patients dans le sous-groupe léger et 65 patients dans le sous-groupe modéré-sévère. Dans le sous-groupe bénin, 48 (73,85%) patients étaient des femmes et 17 (26,15%) étaient des hommes, avec une moyenne d’âge de 58,91 ± 6,85 ans. Le sous-groupe modéré à sévère était composé de 51 femmes (78,46 %) et de 14 hommes (21,54 %), avec un âge moyen de 62,00 ± 7,27 ans, comme le montre le tableau 2.

Nous n’avons trouvé aucune différence dans la fréquence de 4 SNP (IL-1R1_rs228704, IL-1RN_rs419598, IL-1RN_rs9005 et IL-1RN_rs315943) que nous avons ciblés. Cependant, nous avons trouvé un autre SNP qui montrait des différences entre les groupes (IL-1R1_rs871659 et IL-1R1_rs3771202) en termes de génotype (tableau 3) ou d’allèle (IL-1R1_rs871659, IL-1R1_rs3771202 et IL-1R1_rs3917238) (tableau 4). Par conséquent, les SNP que nous avons analysés plus en détail étaient IL-1R1_rs871659, IL-1R1_rs3771202 et IL-1R1_rs3917238. La variante du gène rs871659 est située sur le chromosome 2:102,155,395 (GRCh38.p13), rs3771202 est située sur le chromosome 2:102,156,209 (GRCh38.p13) et rs3917238 est située sur le chromosome 2:102,156,623 (GRCh38.p13). Les trois variantes génétiques sont situées dans le gène IL-1R1 et sont des variantes d’introns. Dans l’analyse du génotype, nous avons constaté que rs871659 et rs3771202 étaient associés à l’incidence de l’arthrose légère par rapport aux témoins, et nous avons constaté que rs871659 A / A et rs3771202 G / G avaient la prévalence la plus élevée parmi les cas d’arthrose bénigne. Dans l’analyse des allèles, nous avons constaté que l’allèle RS871659 A, l’allèle G rs3771202 et l’allèle T rs3917238 étaient associés à l’incidence de l’arthrose légère par rapport aux témoins.

Nous avons trouvé une prévalence plus élevée des génotypes C/T (RC = 1,7, IC à 95 % : 1,4-2,1) et T/T (RC = 1,9, IC à 95 % : 1,5-2,5) parmi ces 3 SNP. Une prévalence plus élevée a également été observée chez les personnes âgées ≥ 60 ans (RC = 2,1, IC à 95 % : 1,8-2,4) et celles souffrant d’obésité (RC = 3,6, IC à 95 % : 1,9-6,8). Lorsque nous avons effectué une analyse multivariée par génotype, nous avons constaté que seuls les âges plus âgés (≥ 60 ans) avec un RC de 2,4 (IC à 95 % : 1,3 à 4,3) et l’obésité avec un RC de 4,4 (IC à 95 % : 1,4 à 14,1) étaient associés à l’arthrose primaire du genou, mais pas pour le génotype SNP (tableau 5). Cependant, le résultat était différent lorsqu’il était stratifié par sexe. Après stratification par sexe, ces variables sont restées associées à l’arthrose du genou uniquement chez les femmes, parmi lesquelles celles qui étaient plus âgées, avaient un IMC plus élevé et avaient SNP rs871659 allèle A montré un risque plus élevé d’arthrose du genou. Nous avons également constaté que l’allèle G rs3771202 était associé à un risque plus élevé d’arthrose du genou chez les hommes (tableau 6).

Nous avons analysé l’association entre le sexe, l’âge, l’IMC et les SNP de l’IL-1R1 et de l’IL-1RN et les résultats cliniques. Nous avons trouvé une association entre les scores EVA modéré à sévère et l’obésité avec un RC de 2,8 (IC à 95 % : 1,0-7,5). Nous avons également constaté une prévalence plus élevée des scores EVA modéré-sévère dans l’IL-1R1_rs3917238 (C/C) (tableau supplémentaire 1).

Nous avons analysé l’association entre le sexe, l’âge, l’IMC et les polymorphismes génétiques de l’IL-1R1 et de l’IL-1RN avec EQ-5D-3L. Aucune des variables n’était associée à des problèmes dans la dimension de mobilité ou d’anxiété EQ-5D-3L. En ce qui concerne la dimension des autosoins dans l’EQ-5D-3L, nous avons constaté que l’âge avancé était associé à des problèmes d’autosoins, avec un RC de 2,3 (IC à 95 % : 1,1-4,9). Aucun des SNP n’était associé à des problèmes d’autosoins (tableau supplémentaire 2). Lorsque nous avons analysé l’association de la dimension d’activité habituelle EQ-5D-3L avec le sexe, l’âge, l’IMC et les polymorphismes génétiques de l’IL-1R1 et de l’IL-1RN, la dimension d’activité habituelle EQ-5D-3L avait une association avec l’âge avancé (RC = 2,3, IC à 95%: 1,2-4,5) et l’obésité (OR = 3,0, IC à 95%: 1,1-8,0). Aucun des SNP n’était associé à des problèmes dans la dimension d’activité habituelle EQ-5D-3L (tableau supplémentaire 3). L’âge avancé (RC = 2,4, IC à 95 % : 1,4-4,2) et l’obésité (RC = 3,5, IC à 95 % : 1,3-9,3) étaient associés à des problèmes dans la dimension douleur EQ-5D-3L, alors qu’aucun des SNP n’était associé à des problèmes de douleur (tableau supplémentaire 4).

Nous avons trouvé une association entre la gravité radiologique et l’âge. L’arthrose sévère était associée à un âge plus avancé (≥ 60 ans), avec un RC de 2,7 (IC à 95 % : 2,1-3,5). Nous avons également constaté une prévalence plus élevée d’arthrose sévère dans l’IL-1R1_rs871659 (G/A), L’IL-1R1_rs3771202 (C/G) et l’IL-1R1_rs3917238 (C/C) ; toutefois, après ajustement dans l’analyse multivariée, seul l’âge avancé était associé à une arthrose grave (tableau supplémentaire 5).

Nous avons analysé l’association entre les polymorphismes génétiques d’IL-1R1 et IL-1RN et les concentrations de protéines IL-1R1 et IL-1Ra dans le plasma dans les cas primaires d’arthrose du genou en Indonésie. Après stratification par la covariable, nous avons trouvé une association entre la variante du gène rs871659 génotype A/A, rs3771202 génotype G/G et rs3917238 génotype T/T et la concentration plasmatique de la protéine IL-1R1 (tableau supplémentaire 6). Nous avons également trouvé une association entre la variante du gène rs3917238 génotype T/T et la concentration plasmatique de la protéine IL-1Ra (tableau supplémentaire 7).

Nous avons évalué l’association entre les haplotypes des trois SNP et le groupe OA dans cette étude. Chaque SNP existant avait 2 variantes d’allèles, A et G pour rs871659, G et C pour rs2771202, et T et C pour rs3917238. Nous avons utilisé une combinaison d’allèles de ces trois SNP pour effectuer une analyse d’haplotype. De tous les échantillons analysés, seuls 3 haplotypes de ces trois SNP ont été trouvés, à savoir AGT, AGC et GCC. Les principaux haplotypes ont été utilisés comme référence pour calculer les ORs et les valeurs p. D’après les calculs, les haplotypes du CCG étaient associés à l’arthrose entre le groupe témoin et le groupe léger (tableau supplémentaire 8), mais pas entre le groupe témoin et le groupe sévère (tableau supplémentaire 9). L’haplotype GCC était également associé à l’arthrose du genou (tableau supplémentaire 10). En ce qui concerne l’HWE, nous avons constaté que dans le groupe témoin par rapport au groupe léger, rs871659 et rs3771202 ne suivaient pas le HWE (valeur p < 0,05) (tableau supplémentaire 11).

L’arthrose est une maladie dégénérative influencée par de multiples facteurs, tels que l’âge, l’IMC, le sexe, les anomalies mécaniques, les blessures antérieures et la génétique11. Récemment, d’autres études se sont concentrées sur la relation entre les polymorphismes génétiques et l’arthrose. Il s’agit de la première étude cas-témoins réalisée en Indonésie qui se concentre sur la relation entre les polymorphismes génétiques et l’arthrose du genou et sa corrélation avec les résultats cliniques.

Nous avons évalué l’incidence de l’arthrose primaire, et nous avons comparé le genou sain (témoin) avec le groupe arthrose du genou (groupes léger, modéré-sévère) et les avons appariés en fonction de l’âge, du sexe et de l’IMC. Nous avons encore trouvé des différences dans l’âge et l’IMC, où les patients âgés de ≥ 60 ans avaient une incidence plus élevée d’arthrose du genou que ceux âgés de < 60 ans. L’incidence de l’arthrose primaire du genou était également plus élevée selon l’IMC, en particulier chez les patients en surpoids et obèses. Nous avons également constaté que l’âge ≥ 60 ans était corrélé à l’arthrose primaire du genou. L’obésité avait également une corrélation avec l’arthrose primaire du genou. Ces résultats ont également été observés dans des études antérieures qui ont montré que l’âge et l’obésité étaient associés à l’arthrose du genou12,13,14,15,16. Cependant, nous n’avons trouvé aucune association entre le sexe et l’arthrose primaire du genou. Ce résultat est différent de celui d’une étude antérieure12,17 qui a révélé que le sexe féminin était un facteur associé à l’arthrose du genou.

Dans notre étude, nous avons effectué une analyse du génotype de l’IL-1RN sur la base de plusieurs études antérieures en Asie de l’Est et avons montré que plusieurs polymorphismes étaient liés à l’arthrose primaire du genou et à sa gravité. Une étude réalisée par Attur en 2009 a montré le rôle des variantes de l’IL-1RN dans la gravité radiographique. L’étude a révélé que les porteurs de l’haplotype CTA (rs419598 / rs315952 / rs9005) présentaient un risque réduit d’arthrose grave du genou. Un autre polymorphisme à rs419598 a également été associé à la gravité radiographique10. Une autre étude menée par Wu et ses collègues en 2012 a montré qu’une variante du gène IL-1RN (rs419598 / rs9005 / rs315943) était associée à une progression accrue de l’OA7 du genou. Une étude réalisée par Ahmed en 2016 a montré que les variantes génétiques de l’IL-1RN (rs9005 et rs315943) étaient associées au risque de développement de l’arthrose8.

Une autre étude menée dans différentes zones géographiques a montré des variantes génétiques de IL-1A (rs1800587), IL-1B (rs1143634), IL-1B (rs16944) et IL-1RN (VNTR). Kaarvatn et ses collègues ont trouvé une association claire qui ne concernait que les femmes. Ces variantes génétiques étaient associées à un risque six fois plus faible d’arthrose du genou. Cette constatation mettait en jeu une nouvelle question propre au sexe à prendre en considération concernant la sensibilité à l’arthrose18. Ces résultats ont montré que les différences géographiques pourraient influencer le développement de certaines maladies et que la précision de l’ethnicité dans la sélection de l’échantillon devrait prévenir les variables confondantes qui pourraient interférer avec les résultats de l’étude.

Cependant, notre étude n’a montré aucune association entre les variantes du gène IL-1RN rs419598, rs9005 et rs315943 et IL-1R1 rs2287047. Des résultats contradictoires ont également été trouvés dans des revues systématiques et des méta-analyses antérieures concernant l’effet des polymorphismes génétiques sur l’incidence de l’arthrose primaire du genou et les résultats cliniques, radiologiques et de laboratoire19. Les études sur la relation entre les polymorphismes de la famille IL-1 et la gravité de l’arthrose du genou sont encore rares.

Pour fournir une meilleure cartographie des variantes génétiques dans les cas d’arthrose du genou indonésien, nous avons étendu la sélection d’amorces à toutes les variantes situées dans IL-1RN et IL-1R1. Cette action a entraîné différents polymorphismes liés aux cas primaires d’arthrose du genou en Indonésie. Nous avons trouvé 3 SNP situés dans le gène IL-1R1 pour être corrélés avec l’arthrose primaire du genou. Ces trois variantes (rs871659, rs3771202 et rs3917238) se sont avérées être associées à des facteurs prédisposants à l’arthrose primaire du genou. Nous avons constaté une prévalence plus élevée de l’arthrose du genou dans rs3917238 C / T et T / T. Cependant, lorsque nous avons effectué une analyse multivariée avec l’âge, le sexe et l’IMC, l’impact a été diminué. C’est probablement parce que l’impact de ce SNP est inférieur à l’impact de l’âge et de l’IMC dans l’arthrose primaire du genou. L’autre raison est probablement que ce SNP a été détecté en petites quantités; par conséquent, nous avons besoin d’un échantillon plus grand pour évaluer si ce SNP a un impact sur l’incidence de l’arthrose primaire du genou. Cependant, avec l’âge et l’IMC, ce SNP a affecté l’incidence de l’arthrose primaire du genou. Nous avons également constaté une prévalence plus élevée des scores EVA sévères dans rs3917238 génotype C / C. Nous n’avons trouvé aucun SNP corrélé avec la mobilité EQ-5D-3L, les autosoins EQ-5D-3L, l’activité habituelle EQ-5D-3L, la douleur EQ-5D-3L ou l’anxiété EQ-5D-3L. Nous n’avons pas non plus trouvé de facteur génétique dans l’incidence de l’arthrose primaire du genou qui soit corrélée aux taux sériques d’IL-1R1 et d’IL-1Ra.

L’arthrose est considérée comme une maladie génétique depuis une dizaine d’années. Certaines études ont montré une corrélation entre la génétique et l’arthrose. Près de 100 polymorphismes d’ADN ont été trouvés pour être en corrélation avec l’ADN polymorphe 20. La séquence d’ADN est copiée dans une séquence d’ARN. Cet ARN messager (ARNm) est utilisé pour produire la protéine. Une étude réalisée par Shorter a montré que les miARN peuvent se lier à l’ARNm et réduire au silence l’expression des gènes21. Il en résulte une diminution ou un changement de la protéine résultante. Plusieurs études ont montré le rôle important des miARN dans la régulation de l’homéostasie des tissus articulaires, en particulier dans OA22,23,24. Le miARN lui-même peut supprimer l’expression de MMP13, IL-6 et IL-825 ou peut atténuer l’expression de l’IL-1β26,27,28. Dans cette étude, nous avons trouvé 3 SNP qui pourraient être en corrélation avec l’arthrose. Cependant, nous n’avons trouvé aucune différence dans les taux sériques d’IL-1R1 ou d’IL-1Ra. Ce constat peut être dû à plusieurs raisons. Tout d’abord, la source de l’échantillon était le sérum. Deuxièmement, le miARN lui-même peut réduire au silence l’expression génétique des SNP, ce qui ne peut entraîner aucune différence dans les niveaux de protéines de l’IL-1R1 et de l’IL-1Ra. Troisièmement, l’effet du miARN dans la cause de l’arthrose du genou est plus fort que l’effet du SNP lui-même. La corrélation entre l’expression du miARN et du SNP doit être évaluée.

Les trois variantes génétiques analysées dans notre étude étaient situées dans la région des introns du gène IL-1R1, sans fonction connue à ce jour, et n’ont pas été liées à l’arthrose du genou dans des études antérieures. Une étude menée par Wu en 2016 a trouvé une corrélation entre la variante du gène rs3771202 dans IL-1R1 et la prééclampsie sévère29, et une autre étude de rs3771202 menée par Golozar en 2014 a montré sa corrélation avec le carcinome épidermoïde œsophagien30. Les deux autres variantes (rs871659 et rs3917238) n’avaient jamais été corrélées à aucune condition. Cette découverte a montré la nouveauté de notre étude et pourrait conduire à d’autres études d’analyse génétique plus vastes dans la population générale. Cette découverte peut également être ajoutée aux données génomiques pour être utilisée pour d’autres recherches sur l’arthrose du genou dans le monde entier.

Les résultats de l’équilibre de Hardy-Weinberg ont montré que ces 2 nouveaux SNP ne suivaient pas la règle HWE entre le groupe témoin et le groupe OA léger. HWE affirme que la variation génétique dans une population sera toujours constante d’une génération à l’autre s’il n’y a pas de facteurs externes (tels que les mutations, la recombinaison pendant la reproduction sexuée, la dérive génétique, la migration / flux génétique et la sélection naturelle). Cela ne signifie pas directement qu’il y avait des facteurs externes qui ont influencé l’apparition de ces SNP dans la population (patients atteints d’arthrose légère), mais peut être dû au petit nombre d’échantillons utilisés dans cette étude. La taille de l’échantillon que nous avons utilisée dans cette étude n’était que de 165 (100 témoins et 65 personnes atteintes d’arthrose légère). Pour déterminer si ces deux SNP s’écartent effectivement du HWE et ne sont pas simplement dus à un biais dans les données, une analyse avec un échantillon de plus grande taille est nécessaire.

Cette étude comporte plusieurs limites. Tout d’abord, dans cette étude, nous nous sommes concentrés uniquement sur une petite région du chromosome 2 représentant les gènes IL-1R1 et IL-1RN et avons trouvé quatre variantes qui n’étaient pas corrélées, mais nous avons trouvé 3 autres variantes qui étaient corrélées. Seules de très petites régions du génome peuvent être étudiées à la fois, ce qui signifie que des gènes importants peuvent être négligés en utilisant cette méthode. Deuxièmement, nous n’avons examiné que l’IL-1Ra et l’IL-1R1 à partir du sérum et non du liquide synovial. Nous avions de la difficulté à effectuer l’aspiration de l’articulation normale du genou; Par conséquent, nous nous sommes concentrés sur l’examen sanguin. Une étude a évalué la concentration d’IL-1β dans le sérum et le liquide synovial, et les résultats ont montré que le taux sérique d’IL-1β était inférieur à la limite de détection de la PR et de l’arthrose, mais pas dans le liquide synovial31. Une autre étude a évalué l’IL-1Ra dans le sérum par rapport au liquide synovial dans l’articulation temporo-mandibulaire. L’étude a montré que la concentration d’IL-1Ra dans le plasma était inférieure à celle dans le liquide synovial32. C’est peut-être la raison pour laquelle nous n’avons trouvé aucune différence dans les concentrations plasmatiques d’IL-1Ra et d’IL-1R1 au sein des groupes. Troisièmement, pour examiner l’effet génétique, un échantillon plus grand est nécessaire. Cependant, dans cette étude avec ce nombre d’échantillons, l’analyse de puissance post hoc était de 84,3%, ce qui n’a montré aucune erreur de type II dans cette étude. Il n’y a pas d’étude sur le SNP que nous avons évalué et trouvé en Indonésie. Par conséquent, nous ne pouvons pas évaluer l’homozygote réel qui peut être utilisé comme référence. Cependant, même si nous décidons quel homozygote utiliser comme référence, cela ne changera pas les résultats, seulement la direction de la corrélation. Quatrièmement, nous n’avons pas développé le rôle de l’épigénétique du gène de l’interleukine-1. Les études de Genemaras et al.33 et Shen et al.34 ont montré l’implication de l’épigénétique dans l’IL-1β et ont été impliquées dans la progression de l’arthrose. Une étude approfondie distincte de l’épigénétique de l’interleukine-1 dans la population indonésienne devrait être réalisée et analysée avec nos résultats afin de mieux comprendre pourquoi la variante génétique trouvée dans cette étude n’était pas corrélée avec des biomarqueurs cliniques, radiographiques ou sériques.

Dans cette étude, nous n’avons pas trouvé la corrélation entre les variantes du gène IL-1RN rs419598, rs9005 et rs315943 et IL-1R1 rs2287047 et l’arthrose du genou. Mais nous avons trouvé trois SNP (IL-1R1_rs871659, IL-1R1_rs3771202 et IL-1R1_rs3917238) qui pourraient être des facteurs prédisposants à l’arthrose primaire du genou. L’allèle A SNP rs871659 était un facteur prédisposant à l’arthrose du genou chez les femmes, tandis que l’allèle G du SNP rs3771202 était un facteur prédisposant à l’arthrose du genou chez les hommes. L’évaluation des résultats cliniques (SAV, KOOS et EQ-5D-3L), de la gravité radiographique et des marqueurs de laboratoire des protéines sériques IL-1Ra et IL-1R1 n’a montré aucune association avec les polymorphismes génétiques des gènes IL-1R1 et IL-1RN. Les études sur les facteurs prédisposants à l’arthrose primaire du genou ne sont toujours pas concluantes. Par conséquent, d’autres études avec un échantillon de plus grande taille sont nécessaires, en particulier les études cas\u2012 témoins.

Les données à l’appui des conclusions de cette étude sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

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Cette recherche n’a reçu aucune subvention spécifique d’un organisme de financement des secteurs public, commercial ou sans but lucratif.

Département d’orthopédie et de traumatologie, Faculté de médecine, Unversitas Airlangga, Surabaya, Indonésie

Nicholas C. Budhiparama

Nicolaas Institute of Constructive Orthopaedics Research and Education Foundation for Arthroplaty and Sports Medicine, Jakarta, Indonésie

Nicolaas C. Budhiparama et Imelda Lumban-Gaol

Institut Eijkman de biologie moléculaire, Jakarta, Indonésie

Herawati Sudoyo

Département d’orthopédie et de traumatologie, Faculté de médecine, de santé publique et de soins infirmiers, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonésie

Nicolaas C. Budhiparama & Rahadyan Magetsari

Département de microbiologie, Faculté de médecine, de santé publique et de sciences infirmières, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonésie

Tri Wibawa

Département d’orthopédie, Centre médical universitaire de Leiden, Leiden, Pays-Bas

Nicholas C. Budhiparama

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N.C.B. et I.L.-G. a examiné et révisé le manuscrit principal et les tableaux, H.S. a traité tous les échantillons de sang et effectué tous les tests et analyses de données, R.M. et T.W. ont examiné et révisé le manuscrit, N.C.B., R.M. et T.W. ont synthétisé la conception et la méthode de l’étude. Tous les auteurs ont examiné et approuvé le manuscrit. Tous les auteurs ont travaillé sur le manuscrit révisé.

Correspondance avec Nicolaas C. Budhiparama.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Budhiparama, N.C., Lumban-Gaol, I., Sudoyo, H. et al. Le rôle des polymorphismes génétiques de l’interleukine-1 (IL-1R1 et IL-1RN) dans l’arthrose primaire du genou en Indonésie. Sci Rep 13, 7967 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34824-2

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Reçu: 29 novembre 2022

Acceptée: 09 mai 2023

Publication : 17 mai 2023

DEUX : https://doi.org/10.1038/s41598-023-34824-2

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