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Oct 13, 2023

Du chaos à la guérison : les structures virales mortelles pointent vers de nouveaux anticorps et cibles vaccinales

Par Scripps Research Institute7 juin 2023 Une illustration des anticorps (rouge)

By Scripps Research Institute7 juin 2023

Une illustration d’anticorps (rouge) recherchant le complexe glycoprotéique du virus de Lassa (GPC, blanc) dans la circulation sanguine humaine. De nouvelles recherches sur la structure du GPC, qui est recouvert de molécules de sucre (jaune), ont aidé les chercheurs à définir ses interactions avec des anticorps efficaces. Crédit : Hailee Perrett, Scripps Research

By comparing the structures of protein complexes from different lineages of the dangerous Lassa virusA virus is a tiny infectious agent that is not considered a living organism. It consists of genetic material, either DNA or RNA, that is surrounded by a protein coat called a capsid. Some viruses also have an outer envelope made up of lipids that surrounds the capsid. Viruses can infect a wide range of organisms, including humans, animals, plants, and even bacteria. They rely on host cells to replicate and multiply, hijacking the cell's machinery to make copies of themselves. This process can cause damage to the host cell and lead to various diseases, ranging from mild to severe. Common viral infections include the flu, colds, HIV, and COVID-19. Vaccines and antiviral medications can help prevent and treat viral infections." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]">, une équipe de recherche de Scripps a identifié de nouveaux anticorps et cibles vaccinales.

Every year, hundreds of thousands of people in West Africa become infected with Lassa virus, which can cause Lassa fever and lead to severe illness, long-term side effects or death. There are currently no widely approved treatments or vaccines for the disease. Now, scientists at Scripps Research have determined the structure of the critical protein complex that lets Lassa virus infect human cells. The research, published online in the journal Cell Reports<em>Cell Reports</em> is a peer-reviewed scientific journal that published research papers that report new biological insight across a broad range of disciplines within the life sciences. Established in 2012, it is the first open access journal published by Cell Press, an imprint of Elsevier." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]">Cell Reports a également identifié de nouveaux anticorps qui se lient à ces protéines et neutralisent le virus, ouvrant la voie à des vaccins et des traitements plus efficaces contre le virus de Lassa.

« Ce travail est un grand pas en avant dans notre capacité à isoler de nouveaux anticorps contre les sites de vulnérabilité pertinents du virus, et il fournit une base pour mener une conception rationnelle de vaccins afin de protéger largement les personnes contre de nombreuses lignées du virus de Lassa », explique l’auteur principal Andrew Ward, PhD, professeur de biologie structurale et computationnelle intégrative à Scripps Research. « Ces nouveaux réactifs décrits dans le document sont déjà utilisés à bon escient et donnent de nouveaux résultats intéressants. »

Comme beaucoup de virus, le virus de Lassa existe dans une variété de lignées, chacune avec de légères variations dans ses gènes. Cette diversité a rendu difficile l’identification des anticorps qui reconnaissent toutes les versions du virus de Lassa. Les scientifiques ont également eu du mal à isoler les glycoprotéines de Lassa, les protéines en forme de spicule qui entourent le virus et sont la cible de la plupart des anticorps. Dans le virus infectieux, ces glycoprotéines existent en complexes de trois, appelés trimères. Pendant des décennies, cependant, les scientifiques n’ont pu isoler les glycoprotéines en laboratoire que sous forme de protéines uniques et non dans leurs complexes trimères.

En 2022, Ward et ses collègues ont découvert comment utiliser des nanoparticules pour maintenir les glycoprotéines ensemble dans des trimères. Dans le nouveau travail, ils ont utilisé cette technique pour isoler et caractériser structurellement les trimères des glycoprotéines de quatre lignées différentes du virus de Lassa. Étonnamment, les structures glycoprotéiques des lignées distinctes étaient extrêmement similaires.

« Nous espérions voir des différences plus évidentes qui expliqueraient pourquoi les anticorps ne reconnaissaient pas toutes les lignées », explique Hailee Perrett, étudiante diplômée de Scripps Research et première auteure du travail. « Au lieu de cela, nous avons trouvé un très haut niveau de conservation à travers les composants peptidiques et sucrés de la protéine. »

En utilisant les mêmes glycoprotéines stables, Ward, Perrett et leurs collègues ont ensuite utilisé des échantillons de sang de patients qui s’étaient rétablis du virus de Lassa pour isoler les anticorps contre les trimères de glycoprotéines. Ils ont trouvé de nouveaux anticorps et caractérisé des anticorps précédemment découverts qui reconnaissent différentes lignées de la glycoprotéine du virus de Lassa, ce qui peut être utile dans le développement d’un traitement ou d’un vaccin préventif contre le virus.

L’équipe prévoit déjà de futures expériences pour identifier plus d’anticorps contre les glycoprotéines du virus de Lassa, ainsi que pour analyser davantage les structures protéiques afin d’identifier les endroits sur les glycoprotéines qui sont idéaux pour le ciblage avec des médicaments.

« Nos objectifs étaient non seulement d’essayer de définir certains des détails structurels de ces différents virus de Lassa, mais aussi de fournir des protocoles et des ressources de base pour le domaine », explique Perrett. « Nous espérons que nos approches et nos premiers résultats aideront à faire avancer la science dans ce domaine. »

Référence: « Conservation structurelle des glycoprotéines du virus de Lassa et reconnaissance par neutralizing antibodies » par Hailee R. Perrett, Philip J.M. Brouwer, Jonathan Hurtado, Maddy L. Newby, Lin Liu, Helena Müller-Kräuter, Sarah Müller Aguirre, Judith A. Burger, Joey H. Bouhuijs, Grace Gibson, Terrence Messmer, John S. Schieffelin, Aleksandar Antanasijevic, Geert-Jan Boons, Thomas Strecker, Max Crispin, Rogier W. Sanders, Bryan Briney et Andrew B. Ward, 18 mai 2023, Cell Reports.DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112524

Outre Ward et Perrett, les auteurs de l’étude « Structural conservation of Lassa virus glycoproteins and recognition by neutralizing antibodies », figurent Philip J.M. Brouwer, Jonathan Hurtado, Grace Gibson, Terrence Messmer, Aleksandar Antanasijević et Bryan Briney de Scripps Research; Maddy L. Newby et Max Crispin de l’Université de Southampton; Lin Liu et Geert-Jan Boons de l’Université de Géorgie; Helena Müller-Kräuter, Sarah Müller Aguirre et Thomas Strecker de l’Université Philipps de Marburg; Judith A. Burger, Joey H. Bouhuijs et Rogier W. Sanders de l’Université d’Amsterdam; et John S. Schieffelin de l’Université Tulane.

This work was supported by a David C. Fairchild Endowed Fellowship, the Achievement Rewards for College Scientists Foundation, the National Institutes of HealthThe National Institutes of Health (NIH) is the primary agency of the United States government responsible for biomedical and public health research. Founded in 1887, it is a part of the U.S. Department of Health and Human Services. The NIH conducts its own scientific research through its Intramural Research Program (IRP) and provides major biomedical research funding to non-NIH research facilities through its Extramural Research Program. With 27 different institutes and centers under its umbrella, the NIH covers a broad spectrum of health-related research, including specific diseases, population health, clinical research, and fundamental biological processes. Its mission is to seek fundamental knowledge about the nature and behavior of living systems and the application of that knowledge to enhance health, lengthen life, and reduce illness and disability." data-gt-translate-attributes="[{"attribute":"data-cmtooltip", "format":"html"}]">National Institutes of Health (1F31Al172358, R01 AI165692, R01 AI171438), l’Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique, la bourse Mathilde Krim de l’amfAR en recherche biomédicale (#110182-69-RKVA), une bourse Vici de l’Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique, la Fondation Dormeur à Vaduz, la Deutsche Forschungsgemeinschaft (197785619/SFB1021), l’Initiative internationale pour un vaccin contre le sida (INV008352/OPP1153692) et la Fondation Bill et Melinda Gates (OPP1170236).