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Apr 19, 2023

Les combinaisons de datopotamab deruxtecan ont montré des réponses tumorales encourageantes chez les patients

Les résultats actualisés de l'essai de phase Ib TROPION-Lung02 ont montré qu'avec

Les résultats actualisés de l’essai de phase Ib TROPION-Lung02 ont montré qu’avec un recrutement et un suivi supplémentaires par rapport à la présentation initiale, le datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) en association avec le pembrolizumab avec ou sans chimiothérapie à base de platine a démontré une activité clinique prometteuse et aucun nouveau signal d’innocuité chez les patients non traités ou prétraités précédemment atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé ou métastatique sans altérations génomiques actionnables (AGA).

Les résultats seront présentés le 6 juin lors d’une présentation orale à la réunion annuelle 2023 de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) (#9004).

Le datopotamab deruxtecan est un conjugué anticorps-médicament (ADC) DXd dirigé TROP2 spécialement conçu et développé conjointement par AstraZeneca et Daiichi Sankyo.

Plus d’un million de personnes reçoivent un diagnostic de CPNPC à un stade avancé chaque année.1,2 Bien que le traitement de 1re intention avec des inhibiteurs du point de contrôle immunitaire avec ou sans chimiothérapie ait amélioré les résultats pour les patients atteints de CPNPC sans AGA, comme EGFR ou ALK, la plupart des patients finissent par connaître une progression de la maladie.3-5 TROP2 est une protéine exprimée dans plus de 90 % des tumeurs du CPNPC ; il n’existe actuellement aucun ADC dirigé par TROP2 approuvé pour le traitement du cancer du poumon.6-8

Chez les patients non préalablement traités et prétraités, un taux de réponse objective (TRG) de 38 % a été observé (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 26-51) chez les patients recevant du datopotamab doublet deruxtecan plus pembrolizumab (Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, États-Unis), un traitement anti--1. Chez les patients recevant du datopotamab deruxtecan triplet plus pembrolizumab et une chimiothérapie au platine, un TRG de 49 % a été observé (IC à 95 %, 37-61). Des taux de contrôle de la maladie (DCR) de 84% et 87% ont été observés dans les cohortes doublet et triplet, respectivement. La durée médiane de réponse (DoR) n’a pas été atteinte dans toutes les cohortes. Bien qu’immature, la survie médiane sans progression (SSP) était de 8,3 mois (IC à 95 %, 6,8-11,8) dans la cohorte doublet et de 7,8 mois (IC à 95 %, 5,6-11,1) dans la cohorte triplet. Les taux de réponse étaient les plus élevés chez les patients non traités auparavant avec des taux de réponse globale de 50 % (IC à 95 %, 32-68) et 57 % (IC à 95 %, 42-70) observés dans les cohortes doublet et triplet, respectivement, avec un DCR constant de 91 % observé dans toutes les cohortes.

Yasushi Goto, MD, Division de médecine interne et d’oncologie thoracique, National Cancer Center Hospital, Tokyo, Japon, et investigateur de l’essai, a déclaré: « Presque tous les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé connaissent une progression de la maladie après le traitement initial, soulignant la nécessité de nouvelles approches thérapeutiques dans toutes les lignes de traitement. Les résultats mis à jour de TROPION-Lung02 signalent le potentiel des associations de datopotamab deruxtecan pour améliorer les résultats pour les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules et constituent un développement prometteur dans la poursuite d’une nouvelle option thérapeutique standard au-delà de l’immunothérapie. »

Cristian Massacesi, Chief Medical Officer et Chief Oncology Development Officer, AstraZeneca, a déclaré : « Avec plus de patients et près d’un an de suivi supplémentaire, les résultats mis à jour de TROPION-Lung02 montrent que le datopotamab deruxtecan continue de susciter des réponses prometteuses et durables chez un sous-ensemble diversifié de patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules. Ces premières données nous donnent confiance dans le programme de développement de phase III en cours évaluant les combinaisons de datopotamab deruxtecan en tant qu’options thérapeutiques potentielles de première intention pour les patients atteints d’un cancer du poumon avancé à travers les histologies tumorales et les niveaux d’expression de-L1. »

Mark Rutstein, MD, Global Head, Oncology Clinical Development, Daiichi Sankyo a déclaré : « Nous continuons d’être encouragés par les résultats de TROPION-Lung02, le premier essai visant à évaluer la combinaison d’un conjugué anticorps-médicament dirigé contre TROP2 et d’un inhibiteur du point de contrôle immunitaire avec ou sans chimiothérapie au platine chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé. Ces données, ainsi que les résultats antérieurs pour le datopotamab deruxtecan combiné à un inhibiteur du point de contrôle immunitaire, renforcent le potentiel de ces combinaisons pour améliorer les résultats pour les patients atteints de différents cancers avancés.

Les profils d’innocuité des associations à base de datopotamab deruxtecan étaient cohérents avec les données précédentes, aucun nouveau signal de sécurité n’ayant été observé. Des événements indésirables liés au traitement (EITR) de grade 3 ou plus sont survenus chez 31 % des patients recevant un traitement par doublet et chez 58 % des patients recevant un traitement triplet. Les événements indésirables les plus fréquents de tous les grades dans les cohortes doublet et triplet, respectivement, étaient la stomatite (56% et 35%), les nausées (41% et 47%), l’anémie (21% et 48%) et la fatigue (31% et 37%). Parmi les cohortes de traitement, 27 événements de pneumopathie interstitielle (MPI) ou de pneumopathie ont été jugés liés à la drogue par un comité indépendant. Le pourcentage d’événements de PI était similaire d’une cohorte à l’autre. La majorité des événements de PID étaient de faible grade avec 23 événements de grade 1 ou grade 2 et quatre événements de grade 3. Aucun événement de PID de grade 4 ou 5 ou de TRAE de grade 5 n’a été observé.

Dans la cohorte doublet de TROPION-Lung02, 58% des patients n’avaient jamais été traités et 42% avaient déjà été traités par chimiothérapie au platine (38%) ou immunothérapie (19%). Dans la cohorte triplet, 75% des patients n’étaient pas traités auparavant et 25% ont déjà été traités par chimiothérapie au platine (24%) ou immunothérapie (25%). Quatre-vingt pour cent des patients de la cohorte doublet et 73 % des patients de la cohorte triplet avaient des scores de proportion de tumeurs-L1 inférieurs à 50 %, dont 36 % et 40 % des patients qui avaient des scores de proportion de tumeurs-L1 inférieurs à 1 % dans les cohortes doublet et triplet, respectivement. À la date limite des données du 7 avril 2023, 36 % et 46 % des patients continuaient de suivre le traitement par doublet et triplet, respectivement.

Résumé des résultats

Population globale

Doublet (n=64)

Triplet (n=72)

Durée de l’étude (plage)

14,8 mois (1-30,2)

12,9 mois (2,6-23,4)

Mesure de l’efficacité

Doublet (n=61)

Triplet (n=71)

TRG, %i (confirmé et en attente) (IC à 95 %)

38% (n=23) (26-51)

49% (n=35) (37-61)

RC, % (confirmé)

0% (n=0)

1% (n=1)

CR, % (en attente de confirmation)

0% (n=0)

0% (n=0)

PR, % (confirmé)

34% (n=21)

48% (n=34)

RP, % (en attente de confirmation)

3% (n=2)

0% (n=0)

ET, %

49% (n=30)

38% (n=27)

DoR médian (mois) (IC à 95 %)

NR (8.8-NR)

NR (5.8-NR)

SSP médiane (mois) (IC à 95 %)

8,3 mois (6,8-11,8)

7,8 mois (5,6-11,1)

DCR, % ii

84% (n=51)

87% (n=62)

Thérapie de 1ère ligne

Mesure de l’efficacité

Doublet (n=34)

Triplet (n=53)

TRG, %i (confirmé et en attente) (IC à 95 %)

50% (n=17) (32-68)

57% (n=30) (42-70)

RC, % (confirmé)

0% (n=0)

2% (n=1)

CR, % (en attente de confirmation)

0% (n=0)

0% (n=0)

PR, % (confirmé)

44% (n=15)

55% (n=29)

RP, % (en attente de confirmation)

6% (n=2)

0% (n=0)

ET, %

47% (n=16)

34% (n=18)

DoR médian (mois) (IC à 95 %)

NR (5.5-NR)

NR (5.7-NR)

DCR, %ii

91% (n=31)

91% (n=48)

IC, intervalle de confiance; RC, réponse complète; DCR, taux de contrôle de la maladie; DoR, durée de la réponse; NR, non atteint; ORR, taux de réponse objective; SSP, survie sans progression; RP, réponse partielle; SD, maladie stable iORR est RC + PR iiDCR est la meilleure réponse globale de RC confirmée + PR confirmée + SD

AstraZeneca et Daiichi Sankyo ont trois essais de phase III évaluant le datopotamab deruxtecan comme option potentielle de traitement de 1ère intention pour les patients atteints d’un CPNPC avancé ou métastatique sans AGA par rapport au traitement standard respectif pour la population de patients de chaque étude :

· TROPION-Lung07 évalue le datopotamab deruxtecan plus pembrolizumab avec ou sans chimiothérapie chez des patients présentant une maladie non épidermoïde et une expression de-L1 inférieure à 50%.

· TROPION-Lung08 évalue le datopotamab deruxtecan plus pembrolizumab chez des patients dont l’expression de-L1 est égale ou supérieure à 50 %.

· AVANZAR évalue le datopotamab deruxtecan plus Imfinzi (durvalumab) et la chimiothérapie au platine chez des patients, indépendamment de l’expression de-L1 ou de l’histologie tumorale.

Cancer du poumon non à petites cellulesPlus d’un million de personnes reçoivent un diagnostic de CPNPC à un stade avancé chaque année. 1,2 Bien que les traitements ciblés et les inhibiteurs du point de contrôle immunitaire aient amélioré les résultats pour les patients, le CPNPC avancé engendre un mauvais pronostic et est associé à une aggravation des résultats après chaque ligne de traitement subséquent.3-5

La plupart des patients atteints de CPNPC ont des tumeurs qui n’expriment pas d’AGA connue (p. ex. EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET ou MET).9-11 La norme de soins de 1re ligne actuelle pour ces patients est le traitement par inhibiteurs du point de contrôle immunitaire avec ou sans chimiothérapie à base de platine. Environ 40 à 60 % des tumeurs ne répondront pas à ce traitement initial et, bien que ces traitements puissent améliorer la survie des patients dont les tumeurs répondent, la plupart connaîtront une progression de la maladie.5,7

TROP2, une glycoprotéine transmembranaire, est exprimée dans plus de 90 % des tumeurs du CPNPC.6 Il n’existe actuellement aucun ADC dirigé par TROP2 approuvé pour le traitement du cancer du poumon.7,8

TROPION-Lung02TROPION-Lung02 est un essai mondial de phase Ib ouvert en cours sur six cohortes évaluant l’innocuité et l’efficacité du datopotamab deruxtecan à deux doses (4 mg/kg et 6 mg/kg) en association avec le pembrolizumab (200 mg) avec ou sans quatre cycles de chimiothérapie au platine (carboplatine ou cisplatine) chez des patients atteints d’un CPNPC avancé ou métastatique sans AGA (p. ex. EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, RET, MET ou autres AGA connus).

Les principaux critères d’évaluation de TROPION-Lung02 sont les toxicités limitant la dose et les effets indésirables liés au traitement. Les critères d’évaluation secondaires comprennent l’ORR, le DoR, la SSP tels qu’évalués par l’investigateur, la survie globale, la pharmacocinétique et les anticorps antimédicaments pour le datopotamab deruxtecan et le pembrolizumab.

TROPION-Lung02 est l’un des trois essais cliniques, avec TROPION-Lung07 et TROPION-Lung08, dans le cadre d’un accord de collaboration et d’approvisionnement entre Daiichi Sankyo, AstraZeneca et une filiale de Merck & Co., Inc., Rahway, NJ., États-Unis pour évaluer la combinaison du datopotamab deruxtecan et du pembrolizumab.

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd)Le datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) est un ADC expérimental dirigé par TROP2. Conçu à l’aide de la technologie DXd ADC exclusive de Daiichi Sankyo, le datopotamab deruxtecan est l’un des trois principaux ADC du pipeline d’oncologie de Daiichi Sankyo et l’un des programmes les plus avancés de la plateforme scientifique ADC d’AstraZeneca. Le datopotamab deruxtecan est composé d’un anticorps monoclonal humanisé anti-TROP2 IgG1, développé en collaboration avec l’Université médicale de Sapporo, attaché à un certain nombre de charges utiles d’inhibiteurs de la topoisomérase I, un dérivé de l’exatecan, via des liants clivables à base de tétrapeptides.

Un programme de développement complet appelé TROPION est en cours à l’échelle mondiale avec plus de 12 essais évaluant l’efficacité et l’innocuité du datopotamab deruxtecan dans plusieurs tumeurs, y compris le CPNPC, le cancer du sein triple négatif et le cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs, HER2-faible ou négatif. Au-delà du programme TROPION, le datopotamab deruxtecan est également évalué dans de nouvelles combinaisons dans plusieurs essais en cours.

Collaboration avec Daiichi SankyoDaiichi Sankyo Company, Limited (TSE : 4568) [désignée sous le nom de Daiichi Sankyo] et AstraZeneca ont conclu une collaboration mondiale pour développer et commercialiser conjointement Enhertu (un CAN dirigé par HER2) en mars 2019 et le datopotamab deruxtecan (DS-1062 ; un CAN dirigé par TROP2) en juillet 2020, sauf au Japon où Daiichi Sankyo conserve les droits exclusifs. Daiichi Sankyo est responsable de la fabrication et de la fourniture d’Enhertu et de datopotamab deruxtecan.

AstraZeneca dans le cancer du poumonAstraZeneca s’efforce de rapprocher les patients atteints d’un cancer du poumon de la guérison grâce à la détection et au traitement des maladies à un stade précoce, tout en repoussant les limites de la science pour améliorer les résultats dans les contextes résistants et avancés. En définissant de nouvelles cibles thérapeutiques et en étudiant des approches innovantes, la Société vise à faire correspondre les médicaments aux patients qui peuvent en bénéficier le plus.

Le portefeuille complet de la société comprend les principaux médicaments contre le cancer du poumon et la prochaine vague d’innovations, notamment Tagrisso (osimertinib) et Iressa (géfitinib) ; Imfinzi (durvalumab) et Imjudo (tremelimumab); Enhertu (trastuzumab deruxtecan) et datopotamab deruxtecan en collaboration avec Daiichi Sankyo; Orpathys (savolitinib) en collaboration avec HUTCHMED ; ainsi qu’un pipeline de nouveaux médicaments et combinaisons potentiels à travers divers mécanismes d’action.

AstraZeneca est un membre fondateur de la Lung Ambition Alliance, une coalition mondiale qui s’efforce d’accélérer l’innovation et d’apporter des améliorations significatives aux personnes atteintes d’un cancer du poumon, y compris et au-delà du traitement.

AstraZeneca en oncologieAstraZeneca mène une révolution en oncologie avec l’ambition de fournir des remèdes contre le cancer sous toutes ses formes, en suivant la science pour comprendre le cancer et toutes ses complexités pour découvrir, développer et fournir des médicaments qui changent la vie des patients.

La société se concentre sur certains des cancers les plus difficiles. C’est grâce à une innovation persistante qu’AstraZeneca a construit l’un des portefeuilles et des pipelines les plus diversifiés de l’industrie, avec le potentiel de catalyser les changements dans la pratique de la médecine et de transformer l’expérience des patients.

En exploitant la puissance de six plateformes scientifiques – immuno-oncologie, facteurs tumoraux et résistance, réponse aux dommages de l’ADN, conjugués anticorps-médicament, épigénétique et thérapies cellulaires – et en défendant le développement de combinaisons personnalisées, AstraZeneca a la vision de redéfinir le traitement du cancer et, un jour, d’éliminer le cancer comme cause de décès.

AstraZenecaAstraZeneca (LSE/STO/Nasdaq : AZN) est une société biopharmaceutique mondiale axée sur la science qui se concentre sur la découverte, le développement et la commercialisation de médicaments sur ordonnance en oncologie, maladies rares et produits biopharmaceutiques, y compris cardiovasculaire, rénal et métabolique, et respiratoire et immunologie. Basée à Cambridge, au Royaume-Uni, AstraZeneca opère dans plus de 100 pays et ses médicaments innovants sont utilisés par des millions de patients dans le monde. Veuillez visiter astrazeneca.com et suivre la Société sur Twitter @AstraZeneca.

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Références

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